独家专访袁钧瑛：现在是新药研发好时机

世卫组织上个月发布报告预计，目前全球有超过5500万人患有痴呆症。到2030年全球痴呆症患者人数将大幅增加40%至7800 万。和痴呆症一样，帕金森病也同属神经退行性疾病。这种疾病在剥夺了患者生而为人的尊严的同时，也激发了一些科学家决定为人类对抗这一疾病的研究付出一生努力。

坐落在上海张江海科路100号的中国科学院生物与化学交叉研究中心（下称“交叉研究中心”）明年即将走过它的第一个十年。生物与化学的交叉在下一代药物的研究中正发挥越来越重要的作用，领衔组建并带领交叉研究中心取得众多引领性成果的袁钧瑛教授，是最早发现细胞死亡机制的人之一。近日在上海生物医药周期间，她接受了第一财经记者的独家专访。

最早发现细胞死亡机制的人之一

袁钧瑛出生在上海，复旦生物系毕业后考入上海第一医科大学，后赴美国攻读博士，先后在哈佛大学和麻省理工学院获得博士及博士后学位。1990年，袁钧瑛受聘于哈佛大学医学院，最终成为哈佛大学医学院细胞生物学系终身教授，并当选美国科学院院士。2012年，袁钧瑛领衔组建中国科学院生物与化学交叉研究中心并担任中心主任。去年年初，袁钧瑛全职回国。

这是袁钧瑛第一次接受媒体采访，一头银发的她始终面带微笑。长期在科研一线工作，袁钧瑛性格随和，喜欢和年轻人一起聊天交谈，穿着风格也很年轻。

袁钧瑛长期应用化学生物学的方法研究细胞死亡机理问题，她是最早发现老年痴呆和神经退行性疾病的病理特征是细胞死亡与神经炎症的人之一，对哺乳动物细胞两种不同的细胞死亡方式（细胞凋亡和程序性坏死）的研究做出了开创性的发现。她开发的程序性坏死抑制剂（necrostatins），证明了程序性坏死的调控在人类神经退行性疾病中存在重要的意义。

细胞程序性坏死在急性脑损伤、急性肝损伤、癌症、神经退行性疾病中都发挥重要的作用。受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）是介导细胞死亡的重要激酶，抑制RIPK1的激酶活性是一种重要的干预神经退行性疾病的策略。袁钧瑛在全球首次开发了RIPK1激酶专一性小分子抑制剂，影响深远。

目前RIPK1抑制剂已被Denali Therapeutics和赛诺菲公司作为治疗肌萎缩性侧索硬化症（ALS），阿尔茨海默氏病（AD）和新冠新药进入了人类临床试验。

在采访中，袁钧瑛首次透露了她当年为何对在中国成立生物与化学交叉研究中心有兴趣。“在我们开始研究细胞坏死之后，我就一直觉得拿小分子直接来寻找一个可以被小分子抑制的靶点还挺重要的，所以我就想用化学的方法来做，希望找到能够阻止细胞凋亡的抑制剂。很多公司做了十几年一直找不出来，我认为这主要是技术方面的问题。”袁钧瑛对第一财经记者表示。

袁钧瑛的大伯袁承业院士是中科院上海有机化学研究所研究员，也正是袁承业院士一次到访美国促成了袁钧瑛回国开展工作。“我大伯有一次到波士顿来看我，他知道我的问题，希望能帮助我，后来就介绍我与有机所马大为教授合作，我们合作了好多年。”袁钧瑛告诉第一财经记者，“我们是生物学家，做小分子的话肯定需要跟化学家合作的。”

不过最终袁钧瑛选择回国发展，还是出于对上海的热爱。“其实我和哈佛的化学家也合作了很多，他们帮我改进了小分子。”袁钧瑛坦言，“所以也不是说我的工作在美国不能做，但是作为上海人，我还很喜欢上海，所以就选择回来了。”

回国后，袁钧瑛课题组的研究方向仍然聚焦在RIPK1小分子抑制剂的适应证。“现在这个抑制剂在神经退行疾病方面已经展现出很大的潜力，在对抗一些炎症方面，比如肠炎、关节炎也有潜在的益处。”袁钧瑛对第一财经记者表示。

为诺贝尔化学奖做出重要贡献

在袁钧瑛还是哈佛研究生一年级学生的时候，就发现老年痴呆也好，神经退行性疾病也好，它们共同的一个病理特征是细胞死亡与神经炎症，她也成为最早期发现这一现象的人之一。

为了深入研究其中的机制和关联，袁钧瑛又在麻省理工学院的罗伯特·霍维茨（Robert Horvitz）教授实验室继续研究。在此期间，袁钧瑛确定了ced-3和ced-4蛋白是秀丽隐杆线虫程序性细胞死亡的幕后推动者，并在之后鉴定了ced-3的哺乳动物同源物，也就是caspase-1。

这些发现为她的导师霍维茨2002年获得诺贝尔化学奖做出了重要贡献。霍维茨教授因发现线虫中控制细胞死亡的关键基因，并揭示这些基因如何在细胞死亡过程中相互作用，以及人体内也存在相应基因而获得诺奖。

袁钧瑛向第一财经记者表示，她最初研究细胞死亡机制纯粹是兴趣使然。“人的神经细胞会相互连接，这样获得营养就活下来了，但是一部分没有连接起来的细胞就被饿死了。而且在早期发育的时候会有神经细胞死亡，在人的生命终结时也会有这样的现象。”她告诉第一财经记者，“当时我就对神经细胞为什么在发育过程当中会被饿死这个现象很感兴趣，但当时没有人去研究，于是我就决定去研究。”

而真正触动袁钧瑛要为这项研究付出一生努力的是她上的一门关于神经退行性疾病机理的课程。“当时医生还把自己的病人带到课堂里来给我们看，我第一次看到神经退行性疾病患者的样子，那些病人不能够自己走路，精神状态都特别差，人很瘦，特别是舞蹈症病人，他们坐在轮椅上不停地手舞足蹈。这对我的触动很大，我想这个病是把人的最基本的尊严都剥夺了。”袁钧瑛告诉第一财经记者。

2005年，袁钧瑛首次开发了RIPK1抑制剂Nec-1。但如果这种抑制剂仅能抑制神经炎症和细胞死亡，而无法让细胞恢复稳态，就会影响细胞正常功能的发挥。如果能够在抑制神经炎症的同时，激活细胞内的自噬途径，那么就能恢复细胞稳态并促进病理蛋白聚集物的降解。

基于这些考虑，袁钧瑛团队参考了RIPK1及其抑制剂Nec-1的发现过程，并采用化学遗传学，运用复合的小分子化合物高通量筛选模式，寻找能够同时抑制细胞死亡和炎症并激活自噬的小分子化合物，再进一步寻找小分子的作用靶点。他们从17万个化合物中进行多轮筛选，最后找到了符合上述要求的小分子，并进一步通过构效改造，获得了活性较高的小分子Apostatin-1。

中国RIPK1靶点药研发进入关键阶段

RIPK1抑制剂已经成为神经退行性药物研发的热门靶点，在国内也有几家公司进入临床试验阶段。袁钧瑛预计，相关药物可能会在未来2-3年看到一些关键性的突破。

袁钧瑛告诉第一财经记者：“RIPK1现在处于一个关键的发展时期，包括对疾病适应证的选择，临床标志物的选择等，都很关键。尤其是针对老年痴呆这样的疾病，我认为仅靠RIPK1抑制剂还是不够的，那么需要和什么药一起联用，这些都是需要研究的问题。”

今年6月，美国批准了Biogen公司的抗阿尔茨海默病药物，也是近20年来首次。“阿尔茨海默病患者往往是老年人，这对于药物的研发而言其实是有优势的。因为如果能够在一定程度上延缓病程，把患者的生存率延长5~10年，那么从某种意义上来看，就已经是治愈了。”袁钧瑛对第一财经记者表示，“所以投资阿尔茨海默药的研发，无论对家庭还是对社会，都是一个非常值得的投资。”

但她坦言，目前阿尔茨海默药研发的最大难点就是致病机制仍然不清楚。“对一个病理不清楚的疾病想要开发药，那肯定是很难做的。所以我们交叉研究中心现在的目标就是想要把这些神经退行性疾病的基础机理清楚，从这些基础机理里面来找出可以靶向的疾病靶点和药物的靶点。”袁钧瑛对第一财经记者表示。

她认为，现在进行新药研发是一个非常好的时机。“中国鼓励原创药开发绝对是一个很好的政策的转变，我原来也是很担心中国的新药开发，好像大家都在做药，做的又好像都是差不多的东西，这会造成大量资源的浪费。”袁钧瑛说道。

袁钧瑛把做原创药和做芯片类比说道：“虽然做原创是很困难，需要很多时间打磨，但是这是我们现在必须做的，原来以为很多东西只要花钱买就可以了，但是现在发现不是这样，芯片就是个例子。所以新药开发的路虽然艰难，但也没有别的选择。”

正如芯片的生产设备在全球仅有少数企业拥有技术专利，为了打破源头的垄断，袁钧瑛在组建交叉研究中心后，花了大量时间精力和财力打造关键设备的自主化。“我一直强调能够找到推动关键设备技术的人，我们自己也会去研发这些设备，包括软件应用的开发，算法和试剂等核心技术的开发。”袁钧瑛对第一财经记者表示。

她还表示，交叉研究中心拥有很好的激励人才的机制，知识产权分配到研究负责人（PI）的比例可以达到50%至60%。“现在很多科学家都愿意回来了，一些学生毕业后也愿意留在国内，因为中国已经拥有了可以做好科研的实力。”袁钧瑛对第一财经记者表示，“公平来讲，中国已经能够提供至少达到美国中上水平的科研条件。”

在袁钧瑛看来，尽管原创性的工作一般只能在学术的环境下才能够实现，但是如果要把基础科研推向市场，那么必须要有资本的参与。“我也把一些研究成果转让给企业开发。”袁钧瑛表示，“科学家还是做科学家的事情，而合理、活跃的资本市场是把创新的发现转变为产品的基本保障。”袁钧瑛对第一财经记者表示。