施贵宝“O药”临床研究受挫

　　近年来，人类遗传资源非法外流事件时有发生，涉及人类遗传资源的跨国合作监管日益加强。

　　日前，知名制药企业百时美施贵宝和知名临床研究合作机构爱恩康因违反人类遗传资源管理规定受到科技部处罚，并分别被暂停受理涉及我国人类遗传资源国际合作活动申请6个月和一年。

　　《中国经营报》记者通过查询公开信息了解到，该处罚涉及的案件为百时美施贵宝委托爱恩康进行的PD-1单抗药物Opdivo(欧狄沃)针对肝癌的适应症研究，该药即著名的“O药”，是百时美施贵宝的重要品种之一。爱恩康的一名员工为加速该项目进度，伪造了伦理审查机构的公章，用于向中国人类遗传资源管理办公室(以下简称“遗传办”)获取行政许可，其最终因犯伪造事业单位印章罪被判刑。

　　爱恩康方面向记者表示，该员工的行为是个人行为，爱恩康在得知此事件后，及时上报有关部门并配合调查，已经解除了与该员工的雇佣关系。

　　对于该处罚可能造成的影响，百时美施贵宝方面向记者表示，已将该研究全部移回公司内部开展。鉴于该研究尚未在任何中国临床研究中心启动，也没有任何中国患者入组，因此，该研究的患者安全性和数据完整性并未受到影响。欧狄沃在中国的临床使用和现有临床试验均不受影响。该处罚仅限制半年内递交与我国人类遗传资源国际合作活动相关的新的申请。

　　停止受理申请

　　2020年12月20日，科技部公开两则《行政处罚决定书》，编号分别为国科罚〔2020〕1号和2号，处罚对象分别为爱恩康临床医学研究(北京)有限公司和百时美施贵宝(中国)投资有限公司，其分别为爱恩康和百时美施贵宝在中国的运营主体。

　　两则《行政处罚决定书》实际指向同一案件。遗传办对爱恩康和百时美施贵宝违反人类遗传资源管理规定一案进行调查，经查明，百时美施贵宝作为申办方委托爱恩康申请我国人类遗传资源国际合作活动行政许可，爱恩康负责人类遗传资源行政许可申请的业务人员，伪造公章和法人签字，向遗传办提交虚假申请材料，双方存在违规获得中国人类遗传资源收集(国际合作)活动行政许可的情形。

　　根据《人类遗传资源管理暂行办法》《中华人民共和国行政许可法》和《中华人民共和国行政处罚法》有关规定，决定处罚：自本决定书送达之日起停止受理爱恩康涉及我国人类遗传资源国际合作活动申请一年，停止受理百时美施贵宝涉及我国人类遗传资源国际合作活动申请六个月。

　　记者查询中国裁判文书网发现，此前上海市普陀区人民法院的一则刑事判决书披露了该案的细节。根据判决书，法院查明，2018年6月、7月间，被告人陆某某在爱恩康工作期间，为加速推进百时美施贵宝委托爱恩康管理的编号CA209-9DX研究项目流程，使用网络软件生成“复旦大学附属中山医院”“复旦大学附属中山医院医学伦理委员会”印章，并加盖于相关文件中，上述虚假文件用于向遗传办获取行政许可。

　　经鉴定，相关文件中加盖的“复旦大学附属中山医院”“复旦大学附属中山医院医学伦理委员会”印章均系伪造。被告人陆某某的上述行为造成施贵宝公司直接经济损失人民币1.4万余元。

　　被害单位百时美施贵宝提出陆某某的行为造成百时美施贵宝项目管理费共计11.8万余元的损失，对百时美施贵宝的声誉产生负面影响，亦侵犯了该研究项目所涉病患的利益。

　　法院最终判决被告人陆某某犯伪造事业单位印章罪，判处有期徒刑二年，缓刑二年，并处罚金人民币5000元。同时被告人陆某某的赔偿款发还被害单位百时美施贵宝。

　　爱恩康方面向记者证实，此次处罚涉及的正是上述案件。爱恩康同时表示，公司前员工陆某某的行为是个人行为，涉及的仅是单个客户的单项试验材料。得知该事件后，爱恩康及时向中国人类遗传资源管理办公室进行了汇报，终止了与陆某某的雇佣关系。该临床试验尚未开始，还没有患者入组，因此也没有对患者造成风险。

　　经过全面内部审查，爱恩康立即采取了流程优化工作，以避免未来发生类似事件。具体措施包括对临床项目启动部门员工的监督和培训，特别是针对遗传办的材料递交流程，并对流程和质量进行了改进等。

　　百时美施贵宝方面向记者表示，公司对此非常重视，在发现该事件后，立即采取系统全面的深入调查，并与人类遗传办公室和科技部就此事件保持密切和透明的沟通。

　　对于此次处罚对公司业务可能造成的影响，爱恩康方面表示，作为一家全球性公司，爱恩康在40个国家和地区开展业务。此次处罚仅影响未来一年内在中国的临床二期至四期试验，公司正与遗传办合作，以减少该事项的影响。爱恩康正在进行的试验没有受到实质性影响，对中心实验室和DOCS业务也没有影响。爱恩康重视其在中国的业务，因此已经采取相应措施优化流程并向相关部门进行回应。现阶段，爱恩康不会改变在中国的业务战略，这仍然是一个重要的增长领域。

　　“O药”适应症研究受波及

　　中国临床试验数据库信息显示，编号CA209-9DX研究项目为临床III期试验，目前试验状态为主动暂停，申办方于2020年7月3日主动停止研究在中国大陆开展，试验申请人为百时美施贵宝。

　　该试验药物为Nivolumab注射液，试验题目是Nivolumab或安慰剂辅助治疗肝细胞癌受试者的随机双盲研究，目的是评估Niv-olumab单药治疗在根治性切除或消融术后处于高复发风险的肝细胞癌(HCC)受试者中的安全和疗效，为无有效治疗方案的人群解决医疗需求。

　　Nivolumab商品名Opdivo(欧狄沃)，即俗称的“O药”或“纳武单抗”，是一种PD-1免疫检查点抑制剂，通过解除肿瘤对免疫系统的抑制，从而发挥抗肿瘤作用。

　　PD-1单抗是近几年抗癌药领域的“明星”，也一度成为2020年国家医保目录谈判的关注焦点。不过，谈判结果出炉后，7个参与谈判PD-1单抗产品中，最终3个国产药品成功入选，包括百时美施贵宝在内的4家外企产品均未能入选。

　　欧狄沃是全球首个PD-1单抗，也是第一个在中国上市的PD-1单抗，于2018年6月获批，目前其在国内获批适应症包括肺癌、头颈鳞癌和胃癌。

　　继国产几款PD-1单抗陆续获批，激烈的市场竞争下，适应症成为各家药企拼杀的重要战场。全球另一大PD-1单抗药物Keytruda目前在国内获批包括针对黑色素瘤、肺癌、食管癌等5种适应症。

　　对于欧狄沃此次涉及的临床试验的启动时间和进度是否会受到影响，百时美施贵宝方面表示对此非常重视，正与科技部共同合作，将该事件对中国临床试验的影响降至最低；同时，百时美施贵宝将该研究全部移回公司内部开展。鉴于该研究尚未在任何中国临床研究中心启动，也没有任何中国患者入组，百时美施贵宝不对细节作更多的评论。

　　作为案件的受害者，百时美施贵宝与爱恩康一同受到处罚实际上有章可循。2003年6月，原国家食品药品监督管理局审议通过《药物临床试验质量管理规范》，其中第三十三条明确，申办者委托合同研究组织应当符合以下要求：申办者可以将其临床试验的部分或者全部工作和任务委托给合同研究组织，但申办者仍然是临床试验数据质量和可靠性的最终责任人，应当监督合同研究组织承担的各项工作。

　　据了解，根据相关法规要求，凡是外资、合资企业参与，接触到标本、样本、数据的处理或管理的临床研究项目，都需要经过人类遗传资源管理审批，因而这一环节成为外资相关临床研究的一个必要流程，也成为影响项目启动进度的重要环节之一。而试验项目获得伦理委员会审查同意批件，是进行人类遗传资源管理审批报批条件之一。

　　近年来，国家加强了对人类遗传资源犯罪的打击。2020年10月，《中华人民共和国生物安全法》正式颁布，对“人类遗传资源与生物资源安全”专辟一章，加强对我国人类遗传资源和生物资源采集、保藏、利用、对外提供等活动的管理和监督，保障人类遗传资源和生物资源安全。