肺癌罕见靶点创新药破圈“二重奏”

　　创新和国际化是中国生物医药产业近年来的两大主题。自2015年药政改革启动以来，国产创新药IND申报和NDA申报数量在药审提速、医保谈判宽准入、双通道管理机制等激励政策支持下迅速攀升，其中亦不乏全球首批的中国原创新药，国内创新药产业的发展达到前所未有的新高度。

　　与此同时，随着监管体系逐步实现国际接轨，本土新药研发实力快速提升，以及药物创新性和研发效率优势得到全球认可，中国创新药企们乘势掀起了出海浪潮，剑指海外更宽阔的蓝海市场。但在现阶段，中国创新药闯关欧美等严格法规市场并不顺利，出海困局仍在，如何走好国际化之路已成为本土创新药企探索的重要议题。

　　肺癌罕见突变亟需创新疗法

　　2022年医保目录调整工作正在有序进行当中，据行业梳理，参与本年度国家医保谈判的潜在品种超过了250个。肿瘤领域的创新疗法向来是每年医保目录调整的重头戏，肺癌作为我国“癌症头号杀手”，其突破性治疗手段会否被纳入医保更是备受期待。

　　作为中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，肺癌患者总体的五年生存率不足15%。根据组织病理学特点的不同，肺癌可分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），占比分别约为80%-85%和15%左右。在靶向药物出现前，手术、放化疗等是肺癌主要治疗方式，但由于肺癌早期的遮蔽性，大多数NSCLC在发现时已是局部晚期或发生转移，其中约70%的患者已失去手术机会；而传统放化疗疗效有限，却常伴难以忍受的药物毒副反应。

　　肺癌患者存在着的未被满足的巨大临床需求，驱动着研究者和药企深入科学未知前沿探索创新疗法。肿瘤细胞驱动基因的发现开启肺癌靶向治疗的全新时代，深刻改变了临床实践。截至目前，不仅是EGFR、ALK、ROS1等常见靶点基因突变的肺癌患者可以使用有效的靶向治疗药物，包括MET、RET、BRAF等罕见靶点基因突变在内的肺癌患者同样也有高效的靶向治疗药物可供选择。

　　相较于常见靶点，罕见靶点由于发生率较低难以在临床中被发现，而且即使被发现也因为缺乏针对性治疗而普遍存在对标准疗法不敏感，存在预后差且易复发转移的治疗困境。以罕见治疗靶点间质-上皮细胞转化因子（MET）为例，其基因中剪切位点的突变可以导致 MET14号外显子跳跃突变（MET ex14跳变），被认为是肿瘤发生的主要驱动机制。在中国大陆NSCLC总体患者中，MET ex14跳变阳性率约为0.9%-2%，患者具有疾病进展快、生存期短等特点。

　　相关临床数据显示，MET ex14跳变晚期NSCLC患者一线化疗ORR（客观缓解率）33.3%，肿瘤缓解有限，中位PFS（无进展生存期）仅为4个月；免疫治疗效果亦不佳，中位PFS仅为1.9个月。在业界看来，由于缺乏针对性治疗药物，现有标准治疗方案对MET ex14跳变的晚期肺癌患者疗效并不理想，对于存在脑转移、PSC（肺肉瘤样癌）等难治性晚期肺癌患者，更加亟需疗效确切的治疗方案，高选择性MET抑制剂的获批上市改变了这一现状。

　　创新药研发终点是让患者可及

　　MET酪氨酸激酶抑制剂具有高选择、特异性等特点，可选择性抑制MET激酶的活性，可抑制MET激酶的磷酸化，对MET ex14跳变的肿瘤细胞增殖有明显的抑制作用，目前全球已有多款MET抑制剂获批上市，而中国在MET ex14跳变晚期NSCLC靶向药物的研发上也取得了不俗的成绩，其研发价值得到了业界肯定。

　　上海市交通大学附属胸科医院、上海市肺部肿瘤临床医学中心主任陆舜教授在首届MET高峰论坛上回顾赛沃替尼的临床开发故事时坦言：“创新药物的研发，如果机理上没有创新、源头没有创新，便谈不上真正的创新。以赛沃替尼为例，这完全是我国独立自主创新的药物，尽管前期开发经历诸多坎坷和投入大量资金，但临床试验没有任何国外借鉴，入排、疗效和考核等标准均由我们自己确定。在MET这一靶点的临床认识、开发成药，基本上与国际实现同步，并先于进口同类药在中国实现批准，满足临床需求。”

　　创新药物的出现为临床医生提供了更多帮助患者战胜病魔的“武器”，但距离患者用上仍存在多重考验。在医保目录调整的关键节点，陆舜教授也呼吁，可及性是临床应用的问题，其根本就是纳入医保目录。“实事求是地讲，如果新药价格昂贵，我们罕见靶点的病人很多还是用不起的，这是临床非常实际的情况，需要医保经费的支持。作为医生，我们还是希望能够让MET抑制剂以合理的价格进入医保谈判，最终惠及更多的中国病人，这也是目前解决创新药可及性最直接、最有效，也是最好的手段。”

　　创新靶向药物照亮了肺癌罕见突变的治疗之路，也为患者和医保支付方带来了更经济的疾病诊疗方案。基于中国人群的药物经济学研究显示，针对MET外显子14跳跃突变晚期NSCLC患者，MET抑制剂尽管增加了药品及门诊费用，但可节约71%的住院费用，44%的不良反应治疗费用，63%的后续治疗费用，19%的临终关怀费用，提高0.443个QALY（QualityAdjusted LifeYear, 质量调整生命年），增量成本效果比约为20万元/QALY。

　　对药企而言，获批上市也并不是一个新药研发项目成功的终点。和黄医药首席执行官苏慰国博士透露，其和合作伙伴一直在为参加今年的医保谈判积极准备，非常希望研制的创新药也可以纳入医保谈判，使更多的患者能够可及。“不管是药企还是临床医生，参与临床研究，把产品推向市场，最终的目的还是要惠及患者。如果说产品安全有效，但是患者不可及，那便失去了研发的价值。作为MET ex14跳变晚期肺癌患者的重要治疗选择，赛沃替尼今年以来相继入选中国医学科学院发布的《中国2021年度重要医学进展》和《上海市创新产品推荐目录》，以及人民日报健康客户端、健康时报联合发布的‘十大新药（国内）’榜单。但新药不仅是科学上的成功，还需要体现其社会价值，进入医保正是我们在积极推动的工作。”

　　在业内看来，国产创新药尚处于高投入、周期长、少量产品上市的阶段，也需要更加贴近产业发展现状的定价政策支持。苏慰国博士表示，新药创新往往容易被忽视高研发的风险，这也决定了其高研发的成本。“我们可以看到越来越多的本土创新的药物，而且很多是可以填补空白、改变临床实践的高创新程度的新药进入了医保谈判，我们也观察到，国家医保局等相关政府部门其实给予了创新药很多关注，如创新药与仿制药的不同，创新药的研发成本、风险以及企业的可持续发展等，我们也非常期待在今年的医保谈判中拥有相对平衡的谈判结果。”

　　联合国际药企开启出海新航道

　　欧美等法规市场的高支付能力让全球化市场极具想象力，将中国创新力量带向国际舞台，让全球患者享受到中国企业科技进步带来的健康成果，已成为本土创新药企进军海外市场的共同目标。但出海之路并不容易，国际市场的了解程度、运营和营销能力、注册能力等要求，对大多数国内创新药企而言仍是需要补习的重要课程。

　　从目前选择自主出海的药企实践来看，较高的资金量要求、单打独斗的研发模式、自建销售团队的时间成本、产品创新力和研发力是否过硬、有无跨国项目统筹及视野的复合型人才等，都是创新药企不得不面对的挑战。在自主出海道阻且长、成功案例寥寥无几的背景下，联合具备强大商业化能力的国际药企成为本土药企实现国际化布局的行业新趋势。这是因为，创新药企的短板正好是国际药企的长项，二者强强联手将在研发和商业化方面实现优势互补，打开国产创新药品出海的新航道。

　　和黄医药携手阿斯利康释放出的增量效应，为国产创新药的扬帆出海惠及全球更多患者打造了新范例。苏慰国博士指出，和黄医药与阿斯利康的合作可以说是比较成功的典范。“因为新药研发风险大、投入大，如果可以一起共担风险，也可以一起分享成功。整个研发过程中，阿斯利康在基础研发、生物标志物的探索等，以及后续的更多研究都起到了关键的作用。走出国门会是下一个里程碑，但仍有很多阻力和环境影响。不管是自己去走，还是说跟国际企业合作来做，其实都是可以选择的，但我相信如果合作得较好，应该是可以做到1+1>2的效果。”

　　在阿斯利康中国肿瘤事业部总经理陈康伟看来，中国创新药物的研发已经到了转折点，迈入了1类创新药物的时代。“我们非常荣幸有机会在2011年跟和黄医药签署研发协议，由和黄医药负责研发、生产以及供应，然后借由阿斯利康在全球100多个国家布局的商业力量将创新药物带给患者。阿斯利康之前可能更多的是会把一些领先的药物引进中国，但今天我们很荣幸带领中国的创新药物走进国际市场。”

　　继2011年双方签署战略合作协议以来，阿斯利康与和黄医药共同走过了十余个年头。阿斯利康始终秉承“以患者为中心”的价值观，凭借自身卓越的创新资源和触达全球的商业化能力，在药物早期研发、全球准入等维度发挥了核心作用，助推本土创新药在中国乃至全球范围内加速商业化进程。据悉，基于阿斯利康在肿瘤领域的深耕布局，双方还将继续探索其他类型肿瘤中的应用，让本土创新药以更广阔的覆盖范围、更快的可及速度造福全球患者。

　　在医药领域，创新药是抢占国际竞争制高点的重要方面，也是我国从制药大国向制药强国迈进的关键所在。值得注意的是，在国产创新药实现全球商业化的征程中，全球定价考量势必将成为中国创新药企出海的重要事项。由于全球药品价格公开透明，关注当前创新药价格形成机制的科学性尤为重要，这也意味着如果新药价格在首发地中国被定的过低，或将不利于中国创新药企的国际化。