这个三八节的焦虑：除了HPV疫苗，我们还有什么武器？

　　三八妇女节来了，对于有些女性来说，等待HPV疫苗的忧愁没有因节日的温暖而被冲淡，从HPV的预防到宫颈癌变的治疗，希望尚在，治疗性疫苗悄然酝酿。

　　林月（化名）即将迎来她26周岁的生日，但伴随着生日的临近，她却发出了一声叹息：“半年了还没有排到九价苗，我年龄快到了，只能求助于私立医院了，要多花一两千！”半年前，她在社区卫生服务站预约了九价HPV疫苗，却迟迟没有等到接种通知，焦虑万分之下，通过朋友介绍，她加了一个九价疫苗“黄牛”微商，同时在社交媒体上寻找接种渠道，在互联网医疗平台查询能够尽快接种的私立医院。

　　三八节之际，“HPV疫苗”仍是民生热词，各地为适龄女孩免费接种HPV疫苗的工作呈加速推进之势。3月1日，石家庄为全市14周岁女孩免费接种国产2价HPV疫苗项目正式启动，唐山市也将14周岁女孩免费接种HPV疫苗工作纳入2022年民生实事项目……无独有偶，今年全国两会刚刚开幕，为适龄女孩免费接种HPV疫苗会否在更大范围内得到有力推广等相关话题，或将成为全国人大代表、全国政协委员关注的重点。

　　HPV疫苗又被称为宫颈癌疫苗，据WHO2020年的统计结果显示，我国宫颈癌新发病例接近11万，死亡病例近6万，约占全球的1/5。根据2018年的数据统计，中国的宫颈癌前病变患者高达3600多万人，其中由HPV16/18引起的有1100多万人。这些数据的背后，是一个个女性焦灼的背影，和一双双渴望获得有效治疗的眼睛。

　　但是预防性疫苗已经无法给予薇薇（化名）希望，她在2015年被确诊为HPV16引起的宫颈癌前病变（简称“宫颈癌变”）2级，她为此查遍了网络的相关信息，还向药企发送邮件了解相关特效药研发进展……

　　为了能够了解更多疫苗接种、宫颈癌变治疗相关的信息，在焦虑中苦苦咨询的不止林月和薇薇，关于HPV引起的宫颈癌防治，我们还有什么“武器”？癌变女性的希望又在哪里？

　　九价疫苗“热”

　　自默沙东研发的HPV疫苗在中国上市，“HPV九价疫苗一针难求”“九价疫苗‘黄牛’月入数万”的消息屡登新闻热度榜。

　　林月咨询的“黄牛”表示：“5400元三针，很快，下周就能接种。是疾控中心指定的接种医院，排期出来了会联系你预约，哪天哪个区，你可以选择。”不过，比起自行在卫生服务站预约三针3969元的价格，黄牛价要贵了不少，与她同时查询的私立医院的价格不相上下。

　　疫苗行业专家丘远征在接受采访时表示，九价HPV疫苗 “一针难求”的现象主要受供求关系影响，一方面是对HPV疫苗积蓄多年的需求集中爆发，各年龄段女性均有接种需求，并且追求更多价数的疫苗；二是九价HPV疫苗目前全球只有一个供应商默沙东公司，其产能很难在短期内大幅增长，短期内也很难有第二个供应商出现。

　　可以理解的是，亚型越多，意味着有更低的风险感染HPV，人们更倾向于“不怕最贵，但求最全”。丘远征建议，对于急于接种HPV疫苗的女性，可以选择四价或者二价HPV疫苗，虽然它们对宫颈癌的保护覆盖率不如九价HPV疫苗，但仍然可以预防大部分HPV相关的宫颈癌。“四价已是很好的选择了。” 上海应世生物董事长王在琪认为，根据早期流行病学研究，四价已经能够预防80%以上的宫颈癌风险。建议打，早点打。

　　目前，中国有4种HPV疫苗上市，分别是万泰生物和GSK的二价HPV疫苗、默沙东的四价和九价HPV疫苗。有业内人士透露，中国女性对九价HPV疫苗接种的需求程度远超默沙东预期。该疫苗在中国的代理商智飞生物将价格定在这一水平时，默沙东甚至“多虑”定价过高。默沙东中国官网显示，已有超过1650万中国适龄女性接种了四价和九价HPV疫苗。

　　默沙东公开表示，2022 年将大幅提高国内市场的疫苗供应量。据悉，默沙东九价疫苗已在申请 9-15 岁大陆女性的适应证，有望在今年内获批。

　　而国产九价HPV疫苗也上市可期。目前，中国的博唯生物、康乐卫士、万泰生物等企业的九价HPV疫苗已经进入Ⅲ期临床阶段。

　　第一防线有多坚固

　　林月表示，她在上个月做了HPV和TCT（细胞学筛查）检测，结果显示感染了HPV52，TCT为阴性，“很害怕，但是医生告诉我没关系，HPV大多数在两年内被机体自我清除掉，暂时不需要治疗，建议我保持健康的生活方式提高免疫力，半年后复查。如果接种九价HPV疫苗，我还是能够预防其他8种病毒，所以这也是我为什么那么迫切地希望打上疫苗。”

　　HPV病毒，即人类乳头瘤病毒，根据发表在《医学研究杂志.2019,48(06)》的一篇研究显示，目前已经发现 200 种以上的 HPV 亚型。高危亚型的持续性感染与宫颈癌、肛门癌、外阴癌等的发生有关。目前国际癌症研究组织(IARC) 认定的有致癌潜力的 HPV亚型有20种以上。在所有宫颈癌中，由HPV16、18感染引起者超过70%。而中国有自己的HPV感染流行病学特点：2014年WHO调查结果显示，中国女性因感染HPV导致宫颈癌的最常见的5个型别排位为：HPV16、18、58、52、31。

　　HPV的传播途径包括性行为、皮肤密切接触、间接接触、医源性感染以及母婴传播，其中，高危型HPV主要是通过性行为进行传播。预防HPV感染有两条有效途径：一是安全的性行为，包括固定性伴侣和使用物理屏障；二是接种HPV疫苗，作为第一道防线，疫苗可以抑制宫颈癌的病因。

　　根据预防病毒亚型数量，宫颈癌疫苗分为二价、四价和九价。二价疫苗可以预防HPV16及HPV18型病毒引起的宫颈癌，中国人感染上述两型的比例更高，预防能力可以高达84.5%；四价疫苗在二价的基础上增加了HPV6、11，同时可预防90%以上的生殖道湿疣病变；九价疫苗则是在四价的基础上预防HPV31、33、45、52及58五种亚型，能够有效预防92%的宫颈癌及90%生殖器疣及相关HPV导致的疾病。

　　但疫苗并非能对所有人建立起保护屏障，“默沙东HPV四价疫苗的临床试验结论显示，对于未感染过的女性，疫苗可以预防其出现顽固的HPV感染，疫苗似乎对危险程度最低的细胞改变最有效，而对已感染过（包括感染以后痊愈的）的女性并无保护或治疗作用。”一篇发表在《中国医学人文评论(2014)》，由美国哥伦比亚大学医学职业研究所博士Sheila M. Rothman撰写的文章《HPV疫苗的营销：对青少年健康和医学职业精神的启示》中就曾指出。

　　这也是为什么，HPV疫苗面向的女性年龄限制在45岁以内，从概率上讲，年龄越大，就有更高的几率已经感染HPV，接种效果或许微乎其微。在中国批准的HPV疫苗中，二价适用于9—45岁女性，四价适用于20—45岁女性，九价适用于16—26岁女性。

　　“好钢用到刀刃上”，国内多地推广的免费接种女性年龄范围主要为14岁以下，WHO（世界卫生组织）建议9-14 岁的女性应作为优先接种对象。Sheila M. Rothman也在文中提到，一个成本效益分析结果显示，只有在小于16岁的青少年女性身上使用并保证其作用可以达5年以上，该疫苗在成本效益上才是划算的。疫苗作为第一道防线并非百密无一疏，即使一位女士从未感染过任何类型的HPV病毒，且接种了覆盖亚型最多的九价疫苗，也无法保证未来不会感染HPV病毒。

　　丘远征解释，有两个原因：一是HPV疫苗预防HPV感染的保护效力不是100%的。在临床研究中观察到，HPV疫苗预防6个月或12个月HPV持续感染（可导致癌变）的保护效力通常在90%以上，这相比于其他疫苗来说，已经是很好的结果了；二是接种HPV疫苗后产生的免疫力会随着时间的推移而逐渐衰减，这与大部分疫苗是一样的。

　　但感染了HPV病毒的患者也无需过分忧虑，只需要定期监测病情进展。因为，HPV感染在2-3年时间内约有80-90%的几率被人体的免疫功能自然清除。根据美国癌症协会（ACS）推荐的2020年宫颈癌筛查指南，女性应从25岁开始，根据不同年龄阶段，定期进行HPV检查、细胞学筛查。

　　整理自美国癌症协会推荐的《2020年宫颈癌筛查指南》

　　癌变女性的希望在哪

　　已经确诊为宫颈癌前病变一年的赵冉（化名），为了治病，她已经成为了半个专家：“即使接种了HPV疫苗，25岁以上的女性朋友都应该定期进行宫颈癌筛查，严防癌变这个关口。”实际上，HPV疫苗虽叫宫颈癌疫苗，但严谨来讲，应称其为“HPV病毒感染预防疫苗。”

　　HPV预防性疫苗所指向的对于宫颈癌的预防，可以拿乙肝疫苗对肝癌的预防对比理解。资料显示，默沙东是在以前乙肝疫苗经验的基础上建立了HPV疫苗的市场策略框架。作为两种可以预防癌症的疫苗，这两类疫苗都守住了通往癌症的第一个关口——病毒感染。持续感染这两种病毒的患者就分别有风险发展到宫颈癌变或肝硬化，二者都可能发展为癌症。

　　如果发展到宫颈癌变，如何治疗？宫颈癌变按照非典型增生程度分为三个级别：CIN 1（轻度非典型增生）、CIN 2（中度非典型增生）、CIN 3（重度非典型增生和原位癌）。丘远征表示，如果已经发展到癌前病变阶段，则需要根据病变所处的不同阶段采取不同的处理措施。如果是LSIL(宫颈低级别鳞状上皮内瘤变，包括CIN 1和部分CIN 2），一般的处理原则是无需治疗，只需定期复查；但是对于部分患者——比如合并宫颈细胞学高度病变，则需行诊断性宫颈切除术。如果是HISL（宫颈高级别鳞状上皮内瘤变，包括CIN 3和部分CIN 2），则需行诊断性或治疗性宫颈切除术、或宫颈消融治疗。

　　赵冉被诊断为中度非典型增生，她在30岁的备孕计划完全被打乱，“不敢做手术，怕影响生育，我想再观察观察，好好养生，提高免疫力，但我也有查阅研究文献，即使不做手术，癌变患者的早产、流产的风险会比健康人多一点，所以有时候挺忧虑的，我也在调整心态。”她表示，这一疾病打破了她原本生活中的平静和秩序，不仅仅是对疾病的担忧，更多的甚至是对心理的影响，她一直期待着不需手术，就能够清除病毒的治疗方式。

　　王在琪表示，部分2级和3级的癌前病变不能自行消失，需要跟踪和治疗，治疗手段包括手术、治疗性疫苗或部分提高局部免疫力的手段。“如果存在有效的药物或者治疗性HPV疫苗，对于这部分患者而言，会是更好的治疗选择。”丘远征也认为，对于部分不适合手术切除或消融治疗的患者而言，仍存在未满足的医疗需求，包括有生育需求的女性、处于妊娠期的女性、宫颈局部条件不适合手术的女性（比如宫颈已经做过切除术后复发或再发的）。

　　手术治疗的并发症以及对妊娠的影响一直是医学界关心的话题。首都医科大学附属复兴医院宫颈专家宋梅英就在知乎表示，宫颈锥切术后会出现出血、宫颈机能不全、宫颈黏连或狭窄、宫颈子宫内膜异位症、感染等。2021年12月，发表在《国际妇产科学杂志》的一篇论文显示，现有的多数研究认为，宫颈锥切术可能增加早产、流产、胎膜早破和围生期死亡等不良妊娠结局的发生率；对于有生育意愿的患者，临床医生应根据实际情况，尽可能多地保留宫颈组织。

　　在经历了一段漫长的心理煎熬期后，薇薇最终在2016年选择了手术治疗，但她仍然忧心忡忡：“医生跟我说，没有药物可以治疗，只能靠自己的抵抗力去恢复，或者选择手术才能清除病毒，但也不能保证100%清除，我的内心是很煎熬的。”然而在手术两年后，薇薇还是复发了，“我感觉它就像我身体里的小恶魔，随时都会窜出来。我那段时间不停地去医院，对自己的身体已经很没有自信了。”

　　值得期待的是，中国宫颈癌变女性的希望初现：据公开报道，国内创新药企业东方略在2017年通过License-in，获得了美国公司INOVIO的一款DNA药物在大中华区开发和商业化的权利，这款药物用于治疗由HPV16/18引起的宫颈癌前病变、外阴癌前病变、肛门癌前病变等，也被称为“HPV治疗性疫苗”，如果成功上市，将成为全球首批针对HPV病毒感染导致的各类癌前病变治疗药物。

　　薇薇一直和东方略保持着沟通，她还记得第一份邮件的内容：“因为这个病，我一直生活在恐慌之中，甚至患上了焦虑症……我查询到贵公司正在研发治疗性疫苗，请问何时能够上市？请理解我这种迫切的心情。”落款为“一位饱受病痛煎熬的患者”，如果再次复发，她表示会选择东方略的药物进行治疗，这是令她最没有心理负担的治疗方式之一。

　　2021年3月，这款药物在美国的关键性III期临床试验中取得了积极结果，数据显示，基于mITT人群分析，试验达到主要终点，即第36周同时实现HSIL病变组织学转归和HPV16/18病毒清除的受试者比例，治疗组病人明显高于对照组（p=0.022; 95%CI: 0.4, 22.5）。次要终点也全部达成，包括：宫颈HSIL病变转归为正常组织并且HPV16/18病毒清除；仅宫颈HSIL病变转归；宫颈HSIL病变转归为正常组织；仅HPV 16/18 病毒清除。

　　由东方略负责的国内III期临床试验项目ABC-3100也在去年底开始入组病人，有望在2023年与美国同步申报上市，中国女性将有机会在第一时间获得优于手术的治疗方式。

　　世界卫生组织发布的《加速消除宫颈癌全球战略》宣告，全球194个国家将携手在2030年实现：90%的女孩在15岁前完成HPV疫苗接种；70%的妇女在35岁和45岁之前接受高效检测方法筛查；90%确诊宫颈疾病的妇女得到治疗。国家卫生健康委员会妇幼健康司表示，中国支持《加速消除宫颈癌全球战略》，将通过疫苗接种、筛查和治疗三级防治路径，向宫颈癌说“不”。

　　林月最终预约了私立医院的九价HPV疫苗，而赵冉边执行着健康的饮食、作息和健身计划表，边开始关注和咨询东方略ABC-3100临床试验的进展。如今，有更多比薇薇幸运的患者可以选择参加这一试验，尽早使用药物治疗了。

　　向宫颈癌说“不”，在实现这一目标的路上，除了当下的“武器”，我们还期待着更多优质疫苗的出现，更多以东方略ABC-3100为例的先进疗法的研究者，更多以林月、赵冉为代表的患者的临床需求得到关切……产业新格局正在悄然变化，而探路者能够凭借扎实的脚步穿越行业周期，也能够为人类健康史册添上有力一笔。