研发难度大、扶持政策不到位 儿童用药临床试验动力不足

　　“据统计，我国针对儿童开展的临床试验有330项，仅占国内同期临床试验的2.8%，远远低于全球11.2%的占比。”国家卫生健康委科教司重大专项处四级调研员柴慧婷日前在中国儿童药物发展论坛上表示，我国儿童用药临床试验少，用药研发较为单一。

　　多位业内人士表示，我国儿童用药尤其是低龄儿童用药存在专用剂型和规格偏少。研发难度大、扶持政策不到位，导致企业研发动力不足、供需沟通不畅等问题，是制约儿童用药研发与转化的瓶颈。

　　儿童用药仍存不同程度短缺

　　虽然我国儿童用药已有较大程度发展，但对于适宜低龄儿童品种，尤其是适合的相关规格和口感的儿童用药仍然缺乏。

　　首都医科大学附属北京儿童医院药学部主任王晓玲表示，近年来，儿童用药问题在我国逐步得到重视，党和国家做出许多卓有成效的努力，使得儿童健康水平不断提高，用药保障体系也逐步完善，但总体来说，仍存在临床急需的或有临床价值的药品研发少，低水平重复研发多的情况。

　　柴慧婷表示，通过通用名统计，儿童专用药615个，仅占我国已批准上市药物的总数的4.4%。我国儿童/成人共用药占比为80.9%，有数据显示，目前儿科临床约50%的药品需要拆分成不同剂量用于不同体重的低龄儿童，而药品说明书又没有儿童的用药信息，这就是剂量靠猜，用药靠掰的主要原因。

　　“我国儿童专用药当中，80%是用于常见病治疗的中成药，化药和生物制品相对较少。”柴慧婷表示，儿童专用药种类较少，多集中在抗感染和呼吸系统两个方面，且缺乏适宜低龄儿童的剂型和规格，让用药剂量错误成为儿童用药错误中发生率最高的一项。

　　根据北京儿童医院2018年病房药房口服药物分剂量调查，住院药房共有片剂99种，其中78种需要拆分剂量，个别品种用于新生儿、早产儿时需要拆分至1/25，1/50。此外，北京儿童医院2011-2019承担的课题研究显示，儿童专用药品仅46种，占15家儿科医院4.37%；低于2岁儿童适宜剂型对应品种更是不足30%；至少45%药品使用说明书缺乏儿童用法用量。

　　“并不是所有儿童药都缺乏，不同专业，不同疾病遇到问题不同。例如，感冒发烧呼吸系统、消化系统常见病多发病等低水平重复药物存在过多现象，但心血管、风湿免疫、血液肿瘤等专业病用药则明显短缺。”王晓玲说。

　　对此，柴慧婷表示，根据2018年统计儿童医院的诊疗人次显示，儿童诊疗人次也呈逐步增高趋势，疾病与用药不断变化，儿童疾病谱逐渐变宽。部分常见疾病发病现状明显改善，同时部分不常见的疾病成为影响儿童健康的常见疾病。

　　王晓玲表示，目前儿童用药问题分别是药品说明书儿童适应症、用法用量缺乏；儿童专用药品少，适宜低龄儿童剂型、规格不足；儿科临床诊疗指南数量少，尤其缺乏儿童用药循证指南，导致儿科不得不用成人药，标签外用药、经验性用药普遍。

　　“与成人相比较，儿童期具有两个显著特点：处于不断生长发育的动态变化过程中，脏器发育及其功能、心理发育尚不成熟。此外，儿童期的疾病谱、发病率，及其用药与成人也有所不同，而且年龄越小，差别越大。”王晓玲表示，参考欧盟药监局(EMA)及WHO对儿童适宜剂型的推荐，结合我国儿科临床应用的实际情况对不同年龄亚群适宜剂型进行了划分，但是尚未找到一种剂型可以覆盖所有年龄的儿童患者。

　　企业研发动力不足临床试验明显匮乏

　　国家药品监督管理局药品注册司化药处杨云云表示，儿童不是缩小版的成人，即使是同一个药品，儿童与成年人以及不同年龄阶段的儿童之间存在风险获益的差异，需要专门的开展研究。

　　“儿童药研发难度大已成为共识。”杨云云坦言，受伦理、临床试验的接受度的影响，儿童试验开发的难度大，投入高，风险大，收益也不足，企业研发动力确实有限，这是一个世界性的共同难题，在世界范围内普遍存在着儿童药研发比成人的药物研发要滞后的问题。

　　据统计，我国现有14岁以下少年儿童有2.53亿多人，约占人口总数的17.95%，每年的新生儿也有1200万人左右。但我国针对儿童开展的临床试验有330项，占国内同期临床试验的2.8%，远远低于全球11.2的占比。

　　“我国是一个传统的仿制药大国，企业的研发申报以仿制药为主，儿童药物研发滞后的问题，较欧美发达国家更为明显，儿童用药的研发跟人民的需求尚有一定的差距。”杨云云说。

　　达因药业总裁杨杰表示，儿童用药用量规格小，对剂量的精准度要求高，安全性的关注度高，风险敏感性强，剂型和顺应性个性化明显。此外，临床试验入组难、随访不易等都是儿童药物研发过程中大家不能回避的问题。

　　王晓玲指出，研发难度大、扶持政策不到位，导致企业研发动力不足、供需沟通不畅等问题，是制约儿童用药研发与转化的瓶颈。具体来看，开发符合儿童生理特征，如生长发育动态期、尚未发育成熟、不同年龄亚群需要量身定制品种以及剂型，研发成本高，回报少，风险大。另一方面，开展儿童人群临床试验存在伦理学要求高、受试者招募难、临床研究风险高、临床研究团队缺乏等问题。再加上定价机制、医保准入、招标采购等相关扶持政策不到位或者不够倾斜，也影响了儿童药的研发与转化。

　　不同于成人药物，儿童药物面对的人群数量较少，市场需求远不如成人药物，但研发投入多、要求高。同时，由于儿童发病往往具有时间短、进程快的特点，对临床试验要求更高、更为细致。高投入、高要求，但市场规模小，让很多药企望而却步。因此，专家建议，儿童药在定价问题上应受到重视，如制订单独定价鼓励政策。

　　“建立政产学研用联动机制，搭建供需对接平台，促进科研成果转化，势在必行，也迫在眉睫。” 王晓玲说， 在国家卫健委、工信部、药监局的指导和支持下，我国已成立中国儿童药物研发和产业化联盟；旨在促进“产学研医”联动，探索建立含研发、转化、技术支撑体系、人才培养为一体的儿童药物研发与产业化平台，提升我国儿童药物研发能力、转化效率和创新水平，引领儿童药事业持续、快速、健康发展。

　　加强临床研究

　　是解决儿童用药必经之路

　　王晓玲表示，未来，需要以临床需求为导向，以临床评价为依据，强化科技创新及成果转化，研发适宜于儿童的制剂，以期切实解决儿科临床的用药痛点。

　　“儿科临床研究传统方法面临着相当多的困难与挑战，而真实世界研究有望为其拓宽路径、打破瓶颈。”王晓玲介绍，根据统计，2017年后全球真实世界研究显著增加，其中在中国开展的数量已达到美国一半左右。截至2020年9月，全球开展真实世界研究812项。其中儿童人群是181项，占22%；与之相对应的是，全球儿童人群药物临床试验项目数量占总体临床试验项目数量不及5%。

　　从我国来看，儿科真实世界研究开展较好。根据中国临床试验注册中心的数据，检索到2020年9月16日以前注册的真实世界研究总计315项，其中包含儿童人群的有52项，分别是21个药品疗效或者安全性评价，占比40%，评价肿瘤、呼吸系统疾病药物较多；而药品临床应用评价和疾病综合诊疗评价较少，仅占6%-8%。

　　王晓玲表示，通过真实世界数据研究，可以通过数据有效预测并控制儿童在药物临床试验中的风险，提高早期试验的成功率和患儿的收益风险比。例如，国内某一家儿童医院进行的临床研究，首次评估了他克莫司在对儿童紫癜性肾病与肾病综合症的有效性和安全性，初步结果显示，他克莫司可能是一种治疗儿童紫癜性肾病HSPN有效且耐受性较好的药物，这也将有助于日后他克莫司说明书补充儿童的用药信息。

　　“在2019年5月至今，我国药监部门发布系列政策，标志着我国从监管层面构建了真实世界证据使用的框架体系，海南乐城现行区真实世界数据的应用试点，我们相信必将有助于我国真实世界研究的政策落地，这是重大的制度创新，也为真实世界数据用于支持药品儿科人群的信息注册带来了机遇。”王晓玲说。

　　但王晓玲也坦言，真实世界的研究虽有一定政策性和探索性，但在实践过程当中仍面临着诸多挑战。尤其是我国数据基础建设薄弱，数据治理能力还有待于加强；在试验设计时，儿科设计较复杂，例如，儿童不得不分年龄亚群。

　　“提升儿科临床研究整体水平，是儿童用药研发和创新的瓶颈，也是解决儿童药品短缺问题的必经之路。”王晓玲表示，如果没有儿童受试者参加临床试验，只能使更多儿童成为无终止期的临床试验受试者。在我国儿科临床研究起步晚、要求高、挑战多、难度大。未来，通过新技术、大数据减少不必要的儿科人群临床试验，多学科跨领域的团队协作，开展必要的儿童临床研究，促进儿童药物的研发和转化。此外，进一步完善鼓励儿童用药政策，健全儿科临床试验审评审批机制。从鼓励研发、促进生产、完善采购、合理定价、规范使用、医保支付等方面系统解决儿童用药保障的问题。