美国“力排众议”批准阿尔茨海默病新药 年费用5.6万美元 未来同类药物审批会“更灵活”吗？

　　来源：华夏时报 记者：崔笑天

　　围绕阿尔茨海默病新药获批争议再起。

　　6月7日，渤健的新药Aduhelm(Aducanumab)在最后期限内，获美国食品和药品管理局(FDA)批准，用于治疗阿尔茨海默病。

　　这是自2003年以来，FDA第一次批准阿尔茨海默病的新药。FDA认为，Aduhelm对患者的益处超过风险。FDA药物评价和研究中心主任Patrizia Cavazzoni撰文表示：“我们最终决定采用‘加速审批’途径，旨在为患有严重疾病的患者提供更早的潜在有价值的治疗方法，这些患者的需求尚未得到满足。尽管该益处仍有一些不确定性，但仍有希望。”

　　受此利好消息影响，渤健股价当日一度从286.43美元/股，暴涨至468.55美元，涨幅高达64%，创历史新高。

　　不过，这款新药获批引起了广泛的讨论和质疑。早在3月20日，就有三位来自FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会的专家成员在《美国医学会杂志》(JAMA)上刊发文章，表达了他们对该药物上市的反对意见，他们重点关注了渤健两项关键临床试验之间相互矛盾的结果以及研究中出现的潜在安全性隐患，同时也质疑医生有效监测药物副作用的能力。

　　北京大学第一医院神经内科主任医师、中国老年保健协会主任议事、中国老年保健协会阿尔茨海默病分会秘书长孙永安在接受《华夏时报》记者采访时表示，Aduhelm获得FDA批准上市，总体上是一个好事情。“临床数据证明Aduhelm还是有疗效的，所以才能获批，它的药物机理假说我认为也是说得通的。只不过将来需要等待更多的临床数据出来，以及要看它用在更早期的患者身上的效果。”

　　基于淀粉样蛋白假说

　　Aduhelm的药物机理是基于“β淀粉样蛋白假说”，这也是目前被研究最多的、最具争议性的假说之一。

　　“目前学术界的主要观点还是认为阿尔茨海默病主要是β淀粉样蛋白引起的。蛋白对于人的神经系统有一个毒性作用，经过长时间的慢慢积累，逐渐损伤到神经系统，导致大量神经细胞被破坏，产生痴呆的症状。”孙永安解释说。

　　所以，该假说认为，如果把β淀粉样蛋白清除掉，或可治疗阿尔茨海默病，延缓认知能力下降的速度。不过，围绕该假说的新药研发已经持续20余年，多款靶向淀粉样蛋白的在研疗法在三期临床试验中未能表现出显著疗效，默沙东、罗氏等多家制药巨头先后折戟。

　　渤健进行的两项三期临床试验也并非一帆风顺。临床试验结果显示，Aduhelm虽然一致导致患者大脑中淀粉样蛋白斑块水平降低，但是对患者认知能力下降指标的缓解却并不一致。其中一项试验里的高剂量组显示了临床指标有改善。但同样的剂量，在另一项试验里没有起到任何作用。低剂量组则在两个试验里都没有改善。

　　这也是Aduhelm最为集中的争议点所在。2019年3月，上述两项三期临床试验一度被叫停。因为第三方独立数据监测委员会分析后认为，Aduhelm对于阿尔茨海默病以及轻度阿尔茨海默病引起的认知功能损伤没有改善作用，或难以到达主要疗效终点。

　　但是渤健并未放弃，对临床试验数据进行了回顾性分析，才得出结论，一项三期临床试验结果主要终点达到了统计学差异，并且两项研究都观察到β淀粉样蛋白斑块减少。

　　随后，渤健重启了Aduhelm的临床研究，并在2020年7月向FDA提交了该药物的上市许可申请(BLA)。FDA对Aduhelm进行了加速审评，并专门组建了外部专家委员会，举行外周和中枢神经系统药物咨询委员会议。在这场会议上，共计11位外部专家，有8位均投票认为仅凭一项成功的试验难以证明药物的有效性。

　　FDA一意孤行？

　　在大多数专家对该药物的有效性持负面或保守意见的情况下，Aduhelm很难获批。但FDA却选择“一意孤行”，绕开外部专家委员会的反对意见，6月7日，以“加速审批”的形式，批准了Aduhelm上市。

　　FDA认为，上述两项三期临床试验，虽然一项试验达到了主要终点，另一项试验没有达到主要终点，但在所有被评估的研究中，Aduhelm以剂量和时间依赖的方式持续且非常有说服力地降低了大脑中的淀粉样斑块水平。“可以预见，β淀粉样蛋白斑块的减少将导致临床衰退的减少。”

　　因此，FDA基于大脑中的β淀粉样蛋白斑块减少这个替代临床终点，加速批准了Aduhelm的上市。同时，FDA要求渤健在Aduhelm获批后仍进行研究，以验证预期的临床获益。这些研究被称为第四阶段确认性试验。如果确认性试验没有验证预期临床获益，该药物最终还是会从市场上撤出。FDA将对Aduhelm进行持续监测。

　　这种做法引发了部分学界人士的反对。FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会成员、哈佛大学教授 Aaron Kesselheim 在推特上评论说：“加速批准不应该成为临床试验数据不足以满足正常批准的备份方案。”

　　对此，孙永安对本报记者表示，由于β淀粉样蛋白对神经系统的毒性作用很缓慢，而早期去治疗的阿尔茨海默病患者已经有症状，这代表已经有大量的神经细胞被破坏，再来治疗就有点晚。因此他认为临床试验对象的选择，需要再往前找轻症的患者，或者找更早期的轻度认知功能障碍的患者，将来如果有条件能更早检测，就找还没有发病的患者，能找到这种患者进行治疗，意义可能会更大一些。

　　“所以最主要的是，要早期筛查、早期识别患者。另外，治疗的越早、时间越长，效果越好。我对这个产品还有抱有很大的希望跟信心的，从机理上对于这个疾病的治疗是有帮助的。目前其他上市的阿尔茨海默病药物包括胆碱酯酶抑制剂，包括氨基酸受体拮抗剂，这么多年来其实主要是对症处理，并不能逆转细胞毒性作用。”孙永安说。

　　对行业影响有多大？

　　亦有资深业内人士对本报记者表示，此次Aduhelm获批上市，是FDA给了β淀粉样蛋白假说“一个证明自己的机会”。

　　“这么多年，很多研究都指向β淀粉样蛋白靶点和发病有关，我就给你一个机会，让你降低β淀粉样蛋白，这是一个替代终点，但是不是能改变症状，还没有看到，所以FDA就多给一些时间，让药企再试一把。如果证明是对的，那么大家就继续往下研究，如果不是我就收回，说明以这个为靶点是不可行的。”上述资深业内人士说。

　　受此利好影响，6月7日，渤健股价一度从286.43美元/股，暴涨至468.55美元，涨幅高达64%，创历史新高。据其透露，Aduhelm定价预计5.6万美元/年，包括170mg与300mg两种规格，分别定价952美元/支、1680美元/支，预计两周后可以开始发货。

　　不过，有业内观点认为，Aduhelm要想进入中国仍有不小难度。首先该临床试验难度高，需要分子影像分析；并且临床监测困难，需要复杂的分子影像诊断，目前国内还无相应的诊断产品上市；同时也存在用药难(静脉给药)、费用高昂等问题。

　　此外，该药物的副作用也令人担忧。渤健发布的公开数据显示，大约40%的受试者在注射高剂量Aduhelm后脑肿胀或出血的情况。虽然这通常没有症状，但一些患者会出现意识模糊、定向障碍和跌倒的情况。这个副作用也促使高剂量组中6%的受试者终止试验。

　　而从更长远的维度上看，Aduhelm获批上市，也意味着未来FDA对阿尔茨海默病这类临床需求极大的药物审批，或将变得更加务实和灵活。

　　值得注意的是，关于阿尔茨海默病的致病机理，除了β淀粉样蛋白假说之外，tau蛋白假说、神经炎症(脑肠轴)假说亦是主流。其中，基于神经炎症(脑肠轴)假说，中国已有药物上市，即绿谷制药研发的GV-971。目前，FDA和欧盟EMA均已批准GV-971开展国际临床III期研究，这代表该药物的临床获益，疗效和安全性已得到一定程度的认可。本次Aduhelm获得加速批准，也提振了像GV-971一样的阿尔茨海默病新药全球上市的信心。

　　5月27日，《自然》增刊 “2021中国自然指数”展现了中国在自然科学领域最新的科研产出情况，并揭示中国科学人才流动和国际科研合作方面正经历的变化。其中，《阿尔茨海默病药物试验探索肠道与大脑的关联》一文，即对GV-971的研发团队、研发历程进行了报道。

　　此外，亦有业内人士担心，Aduhelm的获批上市将激发围绕着β淀粉样蛋白假说的开发新浪潮，而基于其他机理的阿尔茨海默病潜在药物开发研究会被削弱。

　　上述资深业内人士坦言：“全球围绕着β淀粉样蛋白靶点做的研究，大概做了20余年，临床试验花费将近2500亿，还要再加上政府的投入、研究机构的投入、社会的投入。如今渤健这款药物上市，对于从事相关研究的人来说，是一个巨大的鼓舞，未来或有很多资源会投向这个领域。但是从另一个角度看，可能基于更有效的靶点的研究会因为资源的缺乏而滞后。”