石药米托蒽醌脂质体治疗复发/难治外周T细胞淋巴瘤惊艳亮相ASH

　　一年一度的血液领域盛会美国血液学会年会(ASH)于12月5日~8日盛大举办。本次会议上，中山大学附属肿瘤医院黄慧强教授的一项盐酸米托蒽醌脂质体治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤(PTCL)和结外NK/T细胞淋巴瘤(ENKTCL)的临床研究入选口头报告。【肿瘤资讯】对黄慧强教授进行独家专访，对试验研究数据、米托蒽醌脂质体的药物特点和应用前景进行深入解读。

　　黄慧强主任医师 、教授、博士生导师

　　中山大学肿瘤防治中心大内科副主任

　　CSCO中国抗淋巴瘤联盟副主席

　　中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委

　　中国老年保健协会主委

　　中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会主委

　　中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会主委

　　广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会主委

　　广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委

　　米托蒽醌脂质体治疗复发/难治性PTCL获佳绩，疗效和安全达到平衡

　　黄慧强教授：很高兴我们的米托蒽醌脂质体治疗复发/难治性PTCL的临床研究能够在今年ASH进行口头报告。大家知道，常规型米托蒽醌使用历史已经很长，它和蒽环类药物具有相似的抗肿瘤活性，但是具有心脏毒性比较低、脂溶性比较强的特点。传统的米托蒽醌药物和蒽环类相比优势并不突出，但基于脂质体技术改构成的长效米托蒽醌脂质体，早期临床研究发现其对于PTCL具有较好的疗效。因此我们在2018年底专门启动了临床研究，研究米托蒽醌脂质体治疗复发/难治性PTCL和NKTCL的疗效。

　　研究中使用米托蒽醌脂质体单药20 mg/m2Q4W的给药方式，98例可评估的患者中，客观缓解率(ORR)达到40.7%，完全缓解率(CR)达到20.4%。特别令人印象深刻的是，患者的中位有效维持时间(DoR)可以达到9.8个月，中位无进展生存期(PFS)为6.7个月，中位总生存期(OS)为16.3个月。行亚组分析，血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)患者的ORR高达50%。复发/难治性NKTCL目前还没有标准治疗，而在研究中ORR高达52.4%，还有部分患者达到CR，所以该药的抗肿瘤活性非常优越，且对于复发PTCL是相当有效的药物。此外，药物总体耐受率良好，研究中未出现治疗相关死亡，主要不良反应是骨髓抑制。总体而言，米托蒽醌脂质体单药治疗复发/难治性PTCL有效而且安全，并在有效率以及缓解持续时间上表现出色。

　　靶向性，长循环，米托蒽醌脂质体具有广阔的一线应用前景

　　黄慧强教授：基于新型的脂质体改构技术，米托蒽醌脂质体的药代动力学参数与传统的米托蒽醌明显不同，不仅半衰期明显延长，达到90小时以上，且药物暴露的曲线下面积(AUC)也明显增加。淋巴瘤对化疗药物敏感，暴露增加时，抗肿瘤活性就会明显提高。此外，脂质体颗粒的直径为60~80 nm，容易穿透异常的肿瘤血管，而正常的血管连接致密，药物难以穿透。因此我们在基础研究中发现，米托蒽醌脂质体应用后肿瘤组织内的米托蒽醌浓度高于正常组织，以上因素均可解释米托蒽醌脂质体在治疗复发难治PTCL和NKTCL的良好效果。

　　值得注意的是，研究中少部分患者在接受米托蒽醌脂质体后皮肤会呈现蓝色，而这部分患者的疗效似乎优于皮肤未出现蓝色的患者。

　　未来，米托蒽醌脂质体在PTCL中治疗前推至一线具有比较好的前景，目前我们也正在紧锣密鼓着手这方面的一些研究。此外，由于米托蒽醌具有较广的抗瘤谱，在乳腺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌等中也有不错的疗效，因此米托蒽醌脂质体在其他类型肿瘤中的研究成果也值得期待。

　　填补PTCL治疗不足，联合方案一线前推值得期待

　　黄慧强教授：亚洲PTCL发病率较高，在中国，NKTCL是最常见的PTCL亚型。随着治疗的进展，患者整体生存在提高，但和B细胞淋巴瘤相比还是疗效不佳，主要体现在治疗敏感性不高，治疗有效的患者容易复发，生存期不是太长。目前上市的药物如细胞毒药物，PD-1抑制剂、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂等药物不能完全发挥作用，所以还是要期待复发/难治阶段有更多的有效方案。

　　在相关的临床Ⅰ期和Ⅱ期研究中我们发现，米托蒽醌脂质体的总体ORR可以达到40%，尤其是在NKTCL中ORR可以达到52.4%，这样的有效率令人印象深刻。PTCL一线二线治疗的有效药物不多，有效维持时间和CR率都不理想，需要寻找更有效的药物，目前研究结果显示，米托蒽醌脂质体在PTCL的多种亚型中都有很好的应用空间，而未来也需要进一步开展临床研究来确定米托蒽醌脂质体的最佳组合方案。此外，NKTCL的一线治疗主要是左旋门冬酰胺酶，但治疗失败后没有有效的细胞毒药物，PD-1抑制剂和HDAC抑制剂的联合方案疗效良好，但仍有一半患者无效，所以需要寻找新的有效药物。从这个研究中得到启发，未来部分患者可能还是需要通过化疗药物解决问题，米托蒽醌脂质体在NKTCL患者亚组中的疗效良好，作用值得期待。

　　米托蒽醌脂质体的Ⅱ期临床研究数据显示药物在复发/难治PTCL中有效率高，CR率高，有效的患者DoR较长，在此类患者中作用良好。目前药物已经递交了国家药品监督管理局(NMPA)的申请，预计会很快批准复发/难治PTCL作为米托蒽醌脂质体的第一个适应证上市。上市以后，我们的研究要前推，而米托蒽醌脂质体联合其他药物，如PD-1/PD-L1抑制剂等的一线治疗研究也将逐步开展，期待米托蒽醌脂质体在不同类型淋巴瘤中发挥更多作用。